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T 세포의 접근을 막는 간 단백질
암은 현대인의 목숨을 위협하는 무서운 질환이죠. 전 세계적으로 수십년간 수 많은 사람들이 연구하고 있지만 아직도 암의 치료하는 방법이나 예방에 대해 획기적인 성과를 보여주는 경우는 없었다고 여겨집니다. 물론 초창기에 비해 암 생존률이나 환자의 기대 수명이 크게 늘어난 것이 사실이지만 말입니다. 이는 초기에 암의 세포분열 제어에만 집중하던 것이 문제였던 것 같고 (물론 필요한 과정이었다고 생각됩니다), 지금은 암의 전이와 면역회피 능력 등을 공략하는 데 연구가 집중되고 있지만 아직도 완전히 이해를 못한 부분이 있기 때문 이기도 합니다. 최근에 면역치료법을 통해 일부 암에 대해 주목할 만한 치료 성공 사례들이 보이고 있는데 환자에 따라서는 치료 효과가 미미하거나 없는 경우도 있습니다. 이와 관계하여 간의 기능이 수술 후 치료 성공률에 영향을 준다는 보고가 꾸준히 있었고, 아래 소개한 글은 이에 대한 일부 답이 될 수도 있겠습니다.
암의 영향을 받아 간에서 분비되는 단백질 중에 serum amyloid A (SAA)라는 단백질이 있습니다. 이 논문에 따르면 SAA 단백질은 간 세포에서 순환계로 분비되어 T 세포의 침투와 암공격을 방해 합니다. 이는 예전부터 간이나 전신 염증이 있는 경우 암제거 수술 예후가 좋지 않다는 기존의 연구 결과와 일치하는 것입니다. 또한 간 염증의 주요 신호인 IL-6/JAK/STAT3로 이어지는 세포내 신호가 췌장 종양조직으로 침투하는 T 세포의 수를 줄인다고 합니다. 종합해보면 간에 염증이 있으면 STAT3 신호가 늘어나고 이는 SAA의 분비로 이어집니다. 이는 결국 T 세포의 침투능력을 떨어뜨려 암을 공격할 수 없게 만든다는 겁니다. 그러니 STAT3 또는 SAA의 작용을 제어하여 암의 면역공격을 도와주는 것이 필요하다고 주장하고 있습니다. 어떻게 임상에 적용될지는 기다려 봐야 할 것 같군요.
항암 면역반응에서 간세포의 뜻 밖에 기능을 발견하다.
암과 싸우는 세포를 모을 때는 항상 순환계의 T 세포 또는 자연살해세포(natural killer cell)를 이용하는게 일반적인 방법이다. 하지만 이 면역반응을 주도하는 세포는 사실 다른 곳에 숨어 있을 가능성이 있다. 지난 5년간 University of Pennsylvanis의 암연구자인 Gregory Beatty는 특별히 간을 그런 기관이라고 의심해 왔다.
간에서 활동하고 있는 간세포(hepatocyte)는 피를 걸러 독을 제거하고 영양분 대사과정에 참여하기도 하지만 이들은 또한 멀리 떨어진 세포에 신호를 전달하는 단백질들을 합성하기도 한다. 이 중 일부는 급성반응과 관계가 있다: 면역반응을 일으키는 병원체의 침입 후 몇 시간 뒤에 순환계를 통해 면역 호르몬을 쏟아내는 것을 말한다. 간세포의 이런 중요한 기능에도 불구하고 “대부분의 면역학자들은 간이 면역 기관이라고 생각하지 않죠.”라고 Trinity College Dublin의 연구원으로 간의 면역지능에 대해 연구해온 Cliona O’Farrelly가 말했다.
많은 증거들, 예컨데 간으로의 전이와 간과 관련된 특정 면역단백질들의 양이 증가하면 환자의 면역치료에 대한 반응이 감소하는 현상 등이 간이 암 면역에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주고 있다. 이 새로운 발견은 Nature Immunology에 게재되었다. 이 논문에서 Beatty와 그의 연구진은 간세포의 특정 신호경로를 활성화 시키면 간 밖의 종양조직으로의 T 세포 침투가 줄어드는 것을 보여주어 항암과정에서 간의 중요성을 강조하였다.
“간은 우리가 알아야할 새로운 면역 검증 기관입니다.”라고 Beatty는 말했다. “이 표적기관을 제어할 방법을 찾는다면 치료법에 여러 가지 도움이 될 것입니다.”
새로운 연구에서, 연구자들은 생쥐의 췌장암 조직내에 T 세포 수가 다른 경우를 비교하였다. 그들은 종양에 많은 수의 T 세포가 침투해 있는 경우, 간의 면역관련 전사인자들의 활성 신호(STAT3)가 낮게 나타나는 것을 발견했다. 나아가서 간에서 분비되는 급성 serum amyloid A(SAA)의 양을 측정해본 결과 침투한 T 세포가 많은 경우에 더 낮게 나타났다. 이전의 연구에서 이 분자는 간으로의 전이를 촉진하는 것으로 보고된 바 있다.
이어진 연구에서 면역경로에서 간의 역할을 밝혀내기 위해, 유전공학적인 방법으로 간세포에서 이 단백질을 줄어들게 만들었다. “갑자기 전체 종양에서 T 세포가 확 늘어났어요.” Beatty의 말이다. “이건 놀라운 일이었죠.” 이어진 유전학 실험에서, 연구진은 SAA가 T 세포를 침투하게 만드는 또 다른 면역세포의 toll-like receptor2를 통해 작용한다는 것을 입증했다.
이 발견에 고무되어 Beatty는 SAA의 감소가 항암효과와 생존율 증가를 유도한 것인지 알고 싶었다. 이를 위해 Memorial Sloan Kettering Cancer Center의 암전문의인 Vinod Balachandran과 손을 잡고 유전자 조작으로 적은 수의 T 세포를 가진 췌장암을 가진 생쥐의 SAA를 낮추어 보았다. 정상 SAA의 대조군과 비교했을 때 이 유전자 조작 생쥐는 종양에 더 많은 T 세포를 갖게 되었고 종양을 제거하는 수술 뒤에 생존기간도 길었다. 이 연구진들은 췌장암 환자 25명의 경우를 조사한 결과 수술 후 더 오래 산 환자들의 경우 SAA의 농도가 그렇지 못한 환자들에 비해 더 낮았던 것을 발견할 수 있었다.
“SAA에 대한 글이 엄청 많지만 사실 우리들은 이 들의 작용에 대해 알지 못하고 있었던 겁니다.” 이 연구에 직접 참여하지 않았던 O’Farrelly의 말이다. “이 논문은 SAA의 완전히 매력적인 새로운 기능을 밝힌 겁니다.”
Beatty는 췌장암과 흑색종(melanoma)에 집중했지만 그의 이전 연구는 SAA가 폐암이나 대장암에서도 중요하다는 것을 보여주었고, 이는 그 외의 다른 암에서도 역할을 할 가능성이 있다는 것을 보여준다. Center for Molecular Medicine in Vienna의 면역학자이며 이 연구에 직접 참여하지는 않았던 Andreas Bergthaler에 따르면 이 연구는 간의 면역력에 대한 퍼즐의 한 조각을 찾은 것이며, “이는 기관들 간에 상호작용을 보여준 중요한 예라고 할 수 있습니다.”라고 말했다.
하지만 Berthaler는 항바이러스 T 세포의 반응과 간 단백질의 관계에서 겪었던 그의 경험에 비추어 이 경로에 관여하는 수십개의 단백질 중에 실제로 작용하는 단백질을 찾아내는 건 쉽지 않을 것이라고 한다. 다음 연구에 대한 그의 바램은 SAA단백질과 STAT3 경로의 다른 요소를 방해하여 암의 진행을 막는 것을 보여주었으면 하는 것이다.
이 표적을 찾는 것이 Beatty의 우선 과제라고 한다. 이에 더해, 그는 심혈관계 질환이나 당뇨와 같은 조건이 간의 염증을 유발할 수 있고, 이런 조건이 항암 면역에 어떻게 영향을 주는지 알아보고자 한다.
“만약 간의 염증을 재어하는 방법을 이용한다면, 환자의 수술 후 상황에 변화를 줄 수 있을 것이라고 봅니다.”라며. “이는 많은 환자에게 게임 체인저가 될 수 있겠죠.”라고 말했다.
< 이글은 아래 기사를 번역한 것입니다.>
Aparna Nathan, 2024, Liver proteins keep T cells out of tumors. The Scientist Jun 21, 2024
<원문 references>
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