단백질이 노화에 미치는 영향은 많이 연구되고 있지만 small RNA의 영향은 알려진 것이 없다.

몸속 세포들은 어느 시점에선가 분열을 멈추기 마련인데, 일부 세포들은 DNA 손상이나 산화 같은 스트레스의 영향으로 더욱 일찍 마감한다.  지난 긴 세월동안 생물학자들은 이런 신호에 따라 단백질이 어떻게 노화를 촉진하는지 연구해왔다. 반면 RNA의 역할에 대해서는 거의 모르고 있었다.

지난 Cell지에 리보솜(ribosome)의 생성을 막아 세포분열을 막도록 하는 RNA에 대해 재조명하였다. 과학자들이 이 종류의 RNA분자가 노화에서 어떤 역할을 하는지 이해의 폭이 넓어진 것은 물론 이런 발견이 리보솜부전증(ribomopathies)을 치료하는데 새로운 정보를 제공해 줄 것이다.

리보솜은 세포가 계속 분열하도록 단백질들을 공급해주며, 따라서 세포 노화에 중요한 조절자 역할을 한다. 연구자들은 small nucleolar RNA(핵인 small RNA, snoRNA)가 리보솜 RNA의 염기를 변형한다는 사실을 밝혔으며, University of Texas Southwestern의 분자 생물학자이며 공동연구자인 Joshua Mendell은 이런 변화가 리보솜의 속도를 늦춰 세포노화를 야기하는지 알아보고 싶었다.

이 가설을 시험해보기 위해 Mendell은 발암원유전자에 의한 세포분열의 특이한 경우를 이용하기로 했다. 발암원유전자의 돌연변이는 보통 세포를 암세포로 만들기도 하지만 어떤 돌연변이는 반대의 효과를 보인다. 이들은 세포분열을 막는 Hras 발암원유전자의 돌연변이를 사람의 피부세포에서 발현되도록 만들었다. 이 Hras 돌연변이가 세포분열을 멈추는 과정에 snoRNA의 도움이 필요한지 알아보기 위해, 이들은 거의 7000개에 이르는 snoRNA의 발현을 일일이 억제하여 보았다. 그 결과 SNORA13이라고 부르는 가장 눈에 띄는 영향을 주는 small RNA를 발견하였고, 이것이 없으면 이 돌연변이 발암원 유전자는 세포분열을 멈추지 못하는 것을 발견했다.

이어진 연구에서 SNORA13은 리보솜의 활성부위에 염기를 변형시키는 것으로 나타났고, 이는 이 small RNA가 모든 단백질의 합성에 영향을 주어 세포분열을 멈추게 하는 단백질의 생성 마저도 막은 것을 의미한다. “하지만, 우리가 발견한 것은 이 snoRNA에 의해 유도된 리보솜 RNA의 화학적 변형이 노화와는 관계가 없다는 것입니다.” Mendell의 말이다. SNORA13이 있던 없던 세포내 단백질합성 양에는 변화가 없었다. “이건 우리에겐 일종의 재미있는 반전이었죠.” Mendell이 언급했다.

연구자들은 다시 처음으로 돌아와 다른 가설을 세운다: 아마도 SNORA13은 리보솜의 수를 조절해서 노화를 유도했을 것이라는 가설이다. 이를 시험하기 위해 리보솜을 원심분리기를 이용하여 대단위체(large subunit)와 소단위체(small subunit)로 분리하였고, 그 결과 SNORA13를 발현하는 세포가 SNORA13이 없는 경우에 비해 대단위체가 적은 것을 발견할 수 있었다. 이는 SNORA13이 리보솜합성을 억제한다는 것을 의미한다. 비록 SNORA13에 의해 리보솜합성이 줄어든 경우에도 리보솜 단백질 합성은 계속 일어나 세포 안을 돌아다니게 된다. Mendell과 그의 연구진이 입증한 것은 이렇게 돌아다니는 단백질들이 p53 (암억제 단백질) 신호를 유발한다는 것이다. 이 신호는 세포분열을 멈추게하고 세포를 노화하게 만든다.

이 연구에 참여하지 않았던 Medical University of Vienna의 세포생물학자인 Markus Schosserer에 따르면 저자들은 이를 입증하기 위해 다양한 각도로 여러 실험법을 이용하였다고 한다. 이어지는 연구에서는 다른 경우에, 예를 들면 세포 포화된 경우와 같은 경우, 이 SNORA13이 세포 노화를 유도하는지 알아보는 것을 제안하기도 했다. “(SNORA13가) 다른 세포에도 존재하고 필요할 까요?” Schosserer의 말이다. “이미 늙은 세포에서 SNORA13을 없에면 어떤 일이 벌어질지 알아보는 것도 재미있을 것 같습니다.” 이를 통해 세포노화를 역전시킬 가능성을 제안해본다.

임상의학의 관점에서는 SNORA13가 리보솜부전증(ribomopathies, 리보솜의 기능이나 수가 감소하여 생기는 질환)을 치료하는 연구자들에게서 관심을 끌 수 있다. “우리가 알고 있는 대부분의 리보솜형성관련 인자들은 모두 리보솜의 합성을 도와주는 것들 입니다.” 따라서 이와 같은 리보솜 합성 인자들을 표적으로 하여 치료법을 개발한다는 것은 어려운 일이다. 하지만 SNORA13은 예외적인 경우라고 할 수 있다. 이들을 억제하면 리보솜을 증가시킬 수 있을 것이기 때문이라고 Mendell은 제언한다. 마지막으로 그는 “핵산을 표적으로 삼는다는 건 어려운 일입니다. 따라서 이를 실제 임상에서 활용하려면 갈 길이 멀었다고 할 수 있죠.”

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Kamal Nahas, PhD., 2024, A small RNA with a big impact on cell aging. The Scientist Oct. 1, 2024

<본문 references>

1. Kumari R, Jat P. Mechanisms of cellular senescence: Cell cycle arrest and senescence associated secretory phenotype. Front Cell Dev Biol. 2021;9:645593.

2. Zhang QY, et al. Small non-coding RNAome changes during human chondrocyte senescence as potential epigenetic targets in age-related osteoarthritis. Genomics. 2023;115(2):110574.

3. Cheng Y, et al. A non-canonical role for a small nucleolar RNA in ribosome biogenesis and senescence. Cell. 2024;187(17):4770-4789.e23.

4. McMahon M, et al. Small RNAs with big implications: New insights into H/ACA snoRNA function and their role in human disease. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2015;6(2):173-189.

5. Zhu H, et al. Oncogene-induced senescence: From biology to therapy. Mech Ageing Dev. 2020;187:111229.

6. Orgebin E, et al. Ribosomopathies: New therapeutic perspectives. Cells. 2020;9(9):2080.

혈액검사를 통해 알츠마이머병(또는 알츠하이머씨병, Altzheimer’s disease)과 같은 병의 진단과 치료에 도움을 줄 수 있다.

2018년 Darly Ditz 주위의 사람들은 뭔가 잘 못되었음을 감지하기 시작했다. “내 직장 동료들은 내가 뭔가 자꾸 빠뜨린다는 걸 알아 차렸죠. 컴퓨터작업을 하면서 조금씩 헷갈리고 엉뚱한 곳에 화일을 저장 한다던가 하는 일이죠.” “집사람도 집 열쇠를 엉뚱한 곳에 놓는다 던지 하는 집안일에서 감지했어요.”

나이 60이 되던 2021년에 그는 초기 알츠하이머병 진단을 받았다. 그리고 정식 진단을 받을 때 까지는 다소 어려운 과정을 거쳐야 했다. 당시 COVID-19로 인한 의료 시스템의 문제로 뇌 스켄을 받는데 몇 달이 걸린 것이다.

이런 이유 때문에 혈액검사를 통해 진단을 받고 치료를 받을 수 있게 되었다는 소식에 감사할 수 있었다. “일단 사람들이 어떤 징조를 보게되면 사실을 밝히기 위해 최선을 다한다. 쉽게 말하자면 간단하고 싼 방법으로 이게 정말 문제인지를 알 수 있게 해준다는 것이다.” 워싱턴에서 환경정책에 관련된 일을 하던 Ditz는 결국 은퇴한다.

머리를 지키자

알츠하이머병은 1906년 처음 정의되었고 그 후 수십년 뒤부터 증세를 통해 진단을 내리게 되었다. 확진을 할 수 있는 방법은 오직 사후 부검을 통해서만 가능했다. 2000대에 이르러 새로운 방법이 나왔는데, 뇌척수액에 있는 아밀로이드-베타(amyloid-beta)와 타우 단백질(tau protein)를 측정하는 방법이다. 아밀로이드-베타는 알츠하이머병 환자들의 뇌에 플라크(plaque, 침적물)를 형성하고, 타우는 신경세포내에 섬유덩어리를 만든다. 이후 Positron emission tomography(PET)를 이용한 방사선 추적을 통해 뇌속 침적물이나 세포내 섬유질을 영상화 할 수 있게 되었고 이는 2020년 처음으로 미국 FDA의 승인을 받게 된다.

하지만 이 두가지 방법 모두 심각한 문제를 갖고 있다. 뇌척수액을 얻기 위해서는 척추에 구멍을 내어 얻어야 한다. 그리고 PET의 경우는 높은 가격의 구하기도 힘든 방사선물질을 인체에 주입해야 한다. 이는 워싱턴 D.C와 같은 대도시에서도 꽤 시간이 걸리는 일이고 작은 소도시의 경우는 이런 서비스가 제공되기는 어려울 것이다.

이런 단백질들을 혈액에서 검출하는 방법이 나오면 사람들이 보다 쉽게 빠르게 진단을 받을 수 있을 것이다. 이런 진단법의 개발은 사람들에게 조금 더 일찍 진단받고 치료할 수 있는 길을 열어줄 것이다.

“알츠하이머를 혈액으로 진단한다면 정말 흥분되는 일입니다.” Brown University in Province, Rhode Island의 신경과학자이며 Brown대학의 Bustler Hospital의 Memory and Aging program을 주관하고 있는 Stephen Salloway의 말이다. Salloway에 따르면 비록 몇몇 방법은 미국의 US Centers for Medicare와 Medicaid Services가 정하는 법에 따라 실험실 검사로서의 품질보증이 이루어졌고 실제로 의사들이 사용할 수도 있지만 아직 어떤 진단법도 FDA의 승인 받지 못했다고 한다고 한다. “제 생각에는 FDA 승인이 멀지 않았다고 생각해요. 아마 12개월이내에 이루어질 것이라 확신합니다.”라고 말했다.

몇 가지 방법들이 통과될 가능성이 있다. 예를 들면 도쿄에 biotechnology회사인 Fujirebio는 연구에 활용하는 혈액속 아밀로이드-베타 측정법을 개발했다. 그리고 Massachusette의 cambridge에 위치한 Biogen, 그리고 California의 Brea에 위치한 Beckman Coulter사와 협업으로 진단에 사용할 혈액내 타우 측정법을 개발할 것이라고 발표하였다.

알츠하이머를 치료할 수 없다면 조기진단도 별 의미가 없을 것이다. 하지만 FDA는 이 질환의 초기에 사용할 수 있는 2가지 치료법을 승인한 바가 있다. 2023년에 Lecanemab을 2024년에는 Donanemab을 승인한 것이다. 둘다 단일클론 항체로 아밀로이드-베타 침적물을 줄이며 인지력 감소를 25-35% 늦출 수 있다고 한다. 비록 다른 약들이 다른 증세들을 완화시킬 수 있다고 알려지지만, 단일클론 항체를 이용한 침적물의 감소로 병의 진행을 막으려는 것은 처음이다. 그 결과 환자들은 초기 내지는 경증의 알츠하이머 증세에 머무는 기간이 길어졌다고 Salloway는 말했다. “이게 사람들이 원하는 것입니다.”라고도 했다. 하지만 이 약은 침적물을 감소시켜 작용하는 것이기에 이런 침적물이 존재한다는 것을 밝히기 전에는 처방하기 어렵다.

치매의 원인을 이해하는 것도 이 병을 치료하는데 중요하다. WHO에 따르면 치매의 약 60-70%가 알츠하이머에 기인한다고 한다. 나머지 치매는 아밀로이드 침적물이나 타우 섬유덩어리와는 무관하게 발생한다는 것이다. 기억장애에는 수면부족이나 우울증, 약물에 의한 경우가 포함된다. “그러니 단순한 인지능력 검사와 뇌구조의 형상화 만으로는 충분치 않다는 것입니다.” 스웨덴 Lund University의 신경생물학자인 Oskar Hansson의 말이다. “뇌 속에 아리로이드나 타우가 있는지 보여주는 biomarker가 필요한 것이고, 이는 혈액이나 뇌척수액 검사 또는 PET촬영을 하지 않고는 할 수 없는 일입니다.”

침적물을 찾는 방법으로 미조리주 새인트루이스에 소재한 C2N Dignostics사의 PrecivityAD가 FDA로부터 2019년에 승인을 받았고 따라서 의사들에게 제공되고 있다. 지난 2월 Hansson과 그의 동료들의 연구에 따르면 이 검사는 뇌척수액 검사와 같거나 더 나은 정확성을 보였다. 이후 많은 다른 연구자들에 의해 지난 7월에 발표된 논문에 따르면 더 개선되었다. 이 연구에서는 1차 진료 환경에서 얼마나 정확한지 알아보았다. 이는 혈액 샘플을 채취하고 일반적인 방법으로 분석되었음을 말한다. 즉, 특별히 관리되는 실험실 환경이 아니라는 것이다. “솔직히 말하자면, 보다 완벽한 방법으로 한 것과 비슷한 결과가 나온 것에 조금 놀랐어요.”  Hasson의 말이다. 이에 더해 그는 이런 검사가 가장 많이 활용될 1차 진료 기관에서 연구된 것은 아마 이 경우가 처음일 것이라고 하였다.

결과는 인상적이다. 두 가지biomarker, 아밀로이드-베타와 타우의 형태를 종합하면 90%의 정확도를 얻는다. 일차 진료기관의 의사는 인지능력 검사와 CT 촬영을 통해 약 61%의 정확도로 진단할 수 있고 치매 전문의는 73% 정도이다. 이 정도의 정확성을 보이기 위해 연구자들은 단백질들의 측정값에 기준을 정해서, 특정한 값 이하는 알츠하이머에 걸리지 않았다고 판단하고 반면 그 이상은 걸렸을 가능성이 있다고 보는 방법을 활용했다.

더 좋은 방법은 두개의 기준선을 정해 낮은 값보다 낮으면 알츠하이머일 가능성이 희박하고, 높은 기준선 보다 높으면 걸린 것으로 판단하며, 그 중간 값일 경우 다른 검사법, CSF나 PET법을 이용해 다시 검사를 받게 하는 것이다. 이렇게 두 경계선을 이용해 판단하면 예측율이 95%로 높아진다. 이런 방법을 쓰면 일부 사람들(15%)들은 의료비를 줄이고 스트레스도 덜 받게 될 것이라고 Hansson은 말한다.

다른 지표들

다른 원인에 의한 치매를 알아보는 검사법 또한 연구되고 있다. 2022년에 Rochester, Minnesota에 소재한 Mayo Clinic Laboratories에서 NFLC라고 부르는 혈액검사를 만들어 냈다. 이는 neurofilament의 작은 사슬을 측정하는 기술이다. 이 단백질은 신경이 손상되면 체액에서 늘어나는 경향이 있다. 비록 NFLC가 알츠하이머병을 나타내기도 하지만, 다른 신경질환, 예를 들면 다발성경화증(multiple screrosis)나 ALS(근위축성 측색 경화증)와 같은 다른 질환에서도 나타날 것이다. 하지만 이런 혈액검사의 존재는 CSF로만 검사하던 때에 비해 의사들이 몇몇 다른 가능성을 배제할 수 있고 치료 과정의 진전을 확인하는 방법으로 사용할 수 있을 것이다.

2023년 말에 University of Oxford, UK의 연구자들은 혈액 속에 파킨슨병과 관련된 alpha-synuclein을 검출하는 방법을 고안했다. 파킨슨병은 떨림이나 행동장애가 나타나기 몇 년전부터 시작된다. 의사들은 조기 진단이 보다 효과적인 치료로 이어질 수 있다고 생각한다. 알츠하이머의 경우도 치매가 나타나기 이전에 아밀로이드-베타나 타우 섬유덩어리가 생기기 시작할 것으로 여겨지며, 이를 조기에 진단한다면 이 병의 진행을 막을 수 있을 것이라고 본다. 치료약인 donanemab을 생산하는 Eli Lilly사나 lecanemab을 생산하는 Biogen and Esai사 모두 타우 단백질의 증가를 감지하여 미리 예측하고 치료하여 진행을 막는 실험을 진행하고 있다.

많은 전문가들이 마치 전립선 암을 진단하는데 사용되는 PSA 와 같이 확진은 아니더라도 빌병율이 높은 사람들을 상대로 선제적 검사를 하는 방향으로 검사하는 것이 효과적이라고 주장한다. APOE4유전자의 돌연변이가 알츠하이머병과 관련이 있음은 이미 알려져 있다. 이 유전자의 동형접합자인 경우 50세 이후에, 이형접합일 경우는 60세 이후에, 그리고 정상 유전자를 가진 사람들은 70세 이후에 이런 검사를 하도록 하면 효과적일 것이라고 주장한다.

<이글은 아래의 기사 일부를 번역한 것입니다.>

Neil Savage, 2024, Reading the signs of dementia. Nature Outlook 24 October 2024 (doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-03456-5)

<본문 references>

1. Barthélemy, N. R. et al. Nature Med. 30, 1085–1095 (2024).

2. Palmqvist, S. et al. JAMA 332, 1245–1257 (2024).

명약(wonder drug)이란 무엇인가?

명약은 크게 두가지 경우가 있을 것 같다. 하나는 특정 질병에 대한 놀라운 치료효과를 보이는 경우이다. 말하자면 제1형 당뇨에 인슐린이나 폐렴에 항생제가 명약에 해당할 것이다. 또 다른 경우는 여러 가지 상황에 좋은 효력을 보이는 약일 것이다: 한 예로 아스피린은 진통 효과와 함께 심혈관계 질환을 예방하고 심지어는 암도 막아주기 때문이다.

과연 메트포민(metformin)이 명약의 반열에 오를 수 있을까? 메트포린은 제2형 당뇨약으로 식사와 운동을 함께하면서 10세 이상인 환자들에게 사용하도록 미국 FDA의 승인을 받았다. 근래에 이르러 이 약이 노화를 비롯한 각종 질환에 치료제나 예방제로 주목받기 시작하고 있다. 만약 이게 모두 사실이라면 명약이라는 말 조차 모자랄 지경이다.

메트포민이란?

메트포민의 역사는 100여년 전으로 올라간다. 유럽에서는 약초 Galega officinalis를 소화장애, 비뇨계 질환 등에 사용해 왔다. 1918년 과학자들은 이 Galega 내 유효성분 구아니딘(guanidine)을 분리하여 혈당을 낮추는데 사용할 수 있었다. 구아니딘을 함유한 메트포민, 펜포민(phenformin)은 당뇨치료제로 활용되었다. 그러나 이 후 펜포민의 심각한 부작용과 인슐린의 발견으로 이들의 사용은 급감했다.

수 십년뒤 메트포민은 1950년대에 다시 유럽에서 당뇨치료제로 승인을 받으며 재사용되기 시작했다. 미국에서는 1955년이 되어서야 FDA의 승인을 받아 사용되었는데 그 이후로 식이요법이나 운동만으로 조절이 어려운 당뇨 환자에게 가장 많이 처방되는 약으로 등극한다.

메트포민의 긍정적인 효능은 당뇨를 훨씬 넘어서고 있다.

지난 수십년 동안 우리는 메트포민이 단순히 혈당조절의 효과만 있는 것이 아니라는 것을 알게되었다. 심혈관계 질환에도 도움이 되며 이를 통해 심혈관계 질환에 의한 사망률 감소를 유도한다. 그리고 경우 따라 당뇨환자들의 체중감소에 도움을 주었다. 메트포민은 당뇨병 환자가 아닌 사람들에게도 도움을 주었으며 의사들은 이 약을 원래의 용도 외에도 아래와 같은 증세에 처방 해주기 시작한지 오래되었다.

• 당뇨전 증세: 당뇨로 넘어가기 전단계(포도당내성)에 해당하는 높은 혈당의 사람들에게 처방하면 당뇨의 발병을 늦추고 잘하면 예방할 수도 있다.

• 임신 당뇨: 임신 중에 생기는 고혈당 증세를 출산 후 정상으로 돌리는데 효과가 있다. 메트포민은 임신 중에도 혈당을 조절하는데 도움을 준다.

• 다낭성 난소 증후군(polycystic Ovary Syndrome, PCOS): 대개 젊은 여성에서 볼 수 있는 난소에 낭포가 형성되는 질환이다. 월경주기가 불규칙하고 임신에도 문제가 된다. 이들에 대한 임상 실험결과는 복잡하지만 많은 의사들이 메트포민을 처방하여 월경주기, 생식능력, 혈당까지 개선하는데 사용하고 있다.

• 향정신성약물에 의한 체중증가: 향정신성 약품중 조현병과 같은 정신질환에 사용되는 약품들은 강력한 효과와 함께 일반적으로 체중이 증가하는 부작용이 있다. 메트포린은 이런 부작용을 줄여준다.

• 제2형 당뇨환자에서 암발생율을 줄인다: 여기에는 유방암, 대장암, 전립선암 등이 포함된다.

• 치매와 뇌졸중의 확률을 줄인다: 일부 연구 결과에 따르면 당뇨환자들 중에 이 약을 먹는 사람들은 인지능력 감퇴가 덜 일어나고 치매의 확률이 줄어든다고 한다.

• 노화를 늦추고 노화관련 질환을 막으며 수명을 늘린다: 예비 연구들을 통해 메트포민은 실제로 노호를 늦추고 수명을 늘린다고 한다. 이는 아마도 인슐린에 대한 반응성을 높이고 항산화효과, 그리고 혈관건강을 개선하여 작용하는 것으로 보인다.

이런 연구의 결과들은 주로 당뇨병 환자이거나 당뇨 전단계인 사람들에게서 실험된 결과이기에 정상인들에서도 이런 효과가 있을지는 분명치 않다.

부작용은 없을까?

안전면에서 메트포민은 상당히 괜찮다. 부작용으로는 메시꺼움, 소화불량, 또는 설사 등이 있으나 비교적 경증이다. 드물긴 하지만, 심각한 경우에는 lactic acidosis라는 젖산이 혈액에 누적되었을 때 나타나는 알레르기 반응이 포함된다. 신장 질환이 있는 경우 이럴 확률이 높기때문에 이런 사람들에겐 처방을 하지 않는다.

기본적인 사실들

현재 당뇨관련 치료 가이드라인에 메트포민은 2형 당뇨 환자에게 가장 처음 사용되는 약 중 하나다. 비교적 가격이 싸고 부작용도 잘 이해되고 있기 때문이다.

만약 당신이 당뇨이고 메트포민을 복용해야 한다면 단순히 혈당을 떨어뜨리는 것 외에도 여러 혜택을 받을 수 있다. 당뇨가 없다면? 질병을 예방하거나 치료하는 역할이나 노화를 늦추고 수명을 연장 할 것이라는 건 덜 확실하다.

연구결과들은 믿을 만 하지만 당뇨가 없는 일반인들에게 확대 사용하기 위해선 더 확실한 증거들이 필요할 것 같다. 하지만 오래된 약들의 새로운 목표설정(repurpose)을 원하는 의사들에겐 메트포민이 좋은 시작 점이 될 것 같다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Robert H. Shmerling, MD. 2024, Is metformin wonder drug? Harvard Health Publishing

<참고문헌>

Foretz M, Guigas B, Viollet B (2023) Metformin: update on mechanisms of action and repurposing potential. Nature Reviews Endocrinol. 19: 460-476 (https://doi.org/10.1038/s41574-023-00833-4)

Lv Z and Guo Y (2020) Metformin and Its Benefits for Various Diseases. Front. Endocrinol. 11:191. doi: 10.3389/fendo.2020.00191

Yang Y, et al., (2024) Metformin decelerates aging clock in male monkeys. Cell online September 12, 2024.

인간에게도 있는 IL-11과 관련된 연구는 인간의 불로장생에 관해 희망을 준다.

염증 반응을 자극하는 단백질이 건강과 장수의 길로 가는 단서를 쥐고 있는 듯 하다. 중년에 해당하는 생쥐에서 이 단백질, interleukine-11 (IL-11)을 막으면 신진대사를 활성화시키고 쇠약해지는 걸 방지하며 수명을 25% 늘리는 효과를 보였다.

비록 이 실험은 생쥐에서 이루어지긴 했지만 IL-11과 그 유사체들(인터루킨들)은 인간에도 존재하는 것이다. 또한 이 IL-11에 대한 차단제는 암과 섬유증에 대한 치료약으로 임상 실험이 진행되고 있다. 섬유증은 노화와도 관계가 있고 상처난 조직을 건강한 조직으로 대체하는 과정이다.

이 새로운 결과는 지난 7월 17일 Nature지에 게재되었으며 이런 치료는 수명연장과도 관계가 있음을 제시하였고 이를 입증하기 위해서는 별개의 임상실험이 진행되어 할 것이다.

아직 IL-11의 경우가 다른 동물실험에서는 믿을 만한 결과를 보였지만 사람에게 적용하는 과정에서 머물러 있는 수 많은 불로장생 관련 단백질이나 요법들과 명확히 다를 지는 모른다. “이번에 진짜 임상으로 갈 가능성이 보입니다.” Warwick, UK의 노화생물학자인 Cathy Slack의 말이다. “이 단계에서 이 분야가 막혀 있기도 하지요.”

우연한 발견

연구자들은 오래전부터 만성 염증이 질병관련 노화에 기여한다는 것을 알고 있었다. 몸이 늙을수록 변성된 단백질들이 축적되기 마련이고, 면역계는 이를 감염의 징조로 인식한다고 Singapore Medical School의 Duke-National University에서 IL-11을 연구하는 Stuart Cook은 주장한다. 이것이 염증반응을 유발하고 더 큰 손상과 암, 자가면역 질환과 같은 병을 일으킬 수 있다고 한다.

IL-11의 면역을 증강하는 효과는 오래 전부터 확실하게 알려지고 있었다. 하지만 이 단백질의 노화와의 관계가 우연히 같은 Duke-National Unversity의 분자생물학자인 Anissa Widjaja가 IL-11을 측정하는 법을 검사하던 중에 발견되었다. 그녀의 시료 중에 나이가 많은 생쥐가 포함되어 있었고 이 늙은 생쥐의 IL-11 수치는 젊은 쥐에 비해 월등히 높았던 것이다.

이 결과는 그 동안 장수에 관심이 없던 연구팀이 새로운 연구방향을 잡는데 기여한다. 이 연구진들은 다양한 시료에서 늙은 생쥐가 젊은 생쥐에 비해 골격근, 지방, 간 조직에서, IL-11 수치가 높게 나타난 것을 알아냈다. 또한 이 IL-11을 암호화하고 있는 유전자를 제거할 경우 건강 수명-건강이 유지되는 기간-이 좋아졌고 일반 수준의 IL-11을 가진 생쥐에 비해 약 25% 정도 수명이 연장되었다.

후속 연구

이 연구팀은 태어난지 약 75주(사람으로 치면 약 55세 정도)지난 생쥐에게 IL-11에 대한 항체를 25주간 투입하여 비슷한 결과를 얻었다. 이와 유사한 항체가 사람의 암과 섬유화증의 치료제로 연구되고 있다.

효과는 생쥐에게 rapamycin (항노화제로 검증이 진행되고 있는 주요 약품 중 하나)과 비슷한 정도의 효과를 보여주었다.  그러나 rapamycin의 경우 의도치 않은 부작용이 알려지고 있다고 싱가폴에 Enleofen이라는 섬유증에 대한 신약개발 회사를 설립한 Cook은 설명한다. “Rapamycin은 수명연장에는 좋지만 건강수명에는 아닙니다.”라고 주장한다.

이 결과는 놀라운 것이고 후속 연구가 절실하다고 Buck Institute for Research on Aging in Novato, California에서 면역계의 역할을 연구하고 있는 Dan Wiver는 말한다. “다음 단계로 중요한 것은 이 IL-11관련 약품을 다양한 유전적 배경을 가진 생쥐들에서도 나타나는지 보는 것이고, 다수의 연구실에서 이 결과가 재현되는지 확인하는 것이죠.” 라고 말을 이었다.

그 이후에는 이 항-IL-11 제재를 사람들의 노화에 적용해 보는 것이 될 것이다. 수명연장에 미치는 영향을 알아보는 임상실험은 오랜 기간과 엄청난 비용이 필요할 것이다. 그리고 그 결과를 해석하는 것 또한 엉뚱한 요인들에 의해 어려워 질 수 있을 것이다.

그 대신 근육 감소나 다른 노화와 관계된 특정 변화에 집중하여 연구하는 것이 시간을 단축하고 소정의 효과를 제공할 수 있을 것이라고 Cook은 주장한다.

“노화는 아주 힘든 분야입니다. 하지만 여기에는 다양한 치료법이 있고 우리가 이해 해야할 생물학적 사실들이 아직 많습니다.”라고 더했다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Heidi Ledford, 2024, Mice live longer when inflammation-boosting protein is blocked. Nature News 17 Jul. 2024. (doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-02298-5)

<본문의 참고 논문>

1. Widjaja, A. A. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-07701-9 (2024).

2. Cook, S.A. & Schafer, S Annu. Rev. Med. 71, 263–276 (2020).

비정상적으로 활성화된 세포내 신호를 막으면 중년 생쥐의 뼈 감소를 막을 수 있다.

사람의 뼈는 지지 역할을 하고 체내 여러 기관들을 보호하며 움직임을 가능하게 해준다. 하지만 나이가 들면 뼈는 약해지고 잘 부서지며 치료도 잘 되지 않게 된다. 이런 나이에 따른 변화는 잘 알려져 있지만 정작 이런 일이 발생하는 분자적 기전은 잘 알려져 있지 않다. 이에 연구자들은 생쥐에서 Notch 신호가 나이에 따른 뼈의 퇴화에 중요하다는 사실을 Bone Research 지에 보고하였다. 이들은 나이에 따른 뼈의 약화를 완화하는데 사용할 수 있는 신호전달의 매개분자를 밝히기도 했다.

“뼈가 늙는 것에 대한 생물학적 이해는 상대적으로 부족합니다.” Stanford University 의 발생생물학자이자 이 연구에 직접 참여하지 않았던 Charles Chan은 말을 이었다. “이 연구는 부러진 뼈를 재생하는 세포들, 즉 뼈 줄기세포들이 나이에 따라 어떻게 영향을 받는지 살펴보았기 때문에 중요합니다.”

New York University 의 정형외과 의사이자 경골생물학자인 Phillipp Leucht과 동료들은 이를 연구하기 위해 뼈 줄기세포(skeletal stem cell)와 선구세포(progenitor cells)(SSPC)에 집중했다. 이 세포들은 골수조직에 위치하며 경골발생, 유지, 그리고 회복에 중요하다. SSPC는 조골세포(osteoblast)또는 지방세포(adipocyte)로 분화할 수 있다. 이 세포들은 뼈 조직이 나이가 들수록 지방세포가 되기 쉬워지고 이는 뼈가 잘 부러지는 결과를 낳는다.

SSPC의 운명이 어떻게 결정되는지 알아보기 위해, 젊은 생쥐와 중년의 생쥐에게서 뒷다리 뼈를 얻어 single-cell RNA sequencing을 실시하여 뼈조직에 대한 유전자발현 양상을 비교했다. 예전의 결과들과 마찬가지로 뼈의 나이가 들수록 지방세포와 관련된 유전자들의 발현이 늘어나고 조골세포 유전자들은 줄어든 것으로 나타났다. 이와 함께 경골조직의 노화관련 퇴화와 Notch 신호 유전자들의 발현 증가와의 관계를 보여주었다. 이는 SSPC 세포들이 나이가 듦에 따라 이 신호가 비정상적으로 증가했음을 의미한다.

그 결과에 근거하여 연구팀은 이 Notch신호가 SSPC를 지방세포로 분화하도록 하는지 알아보았다. 이를 위해 nicastrin 유전자가 없는 생쥐를 만들었다. Nicastrin은 Notch 수용체를 잘라 Notch 신호를 활성화시키다. 따라서 이 유전자가 없으면 생쥐의 Notch신호가 차단된다. “이 생쥐는 나이가 들수록 뼈의 밀도가 높아지는 놀라운 형질을 보여주었다. - 즉, 우리가 보통 알고 있는 현상의 반대현상을 본 것이다.” Leucht의 설명이다.

이 Notch-결핍 생쥐의 전사 양상(transcriptional profile)을 보면, SSPC의 조골세포로의 분화를 유도하는 뼈 형성 유전자의 발현이 증가한 것을 발견할 수 있었다. Micro-CT를 이용해 중년에 해당하는 이 돌연변이 생쥐의 넙다리뼈(대퇴골, femur)를 찍어보면 정상 생쥐에 비해 나이에 따른 뼈의 손실이 줄어든 것을 알 수 있었다. Chan에 따르면 이 연구는 이전까지 Notch 신호가 뼈줄기세포의 노화와 연관되어 연구된 적이 거의 없었기 때문에 아주 중요하다고 한다.

비록 이 연구가 Notch신호를 제어하여 노화관련 뼈-손실을 막을 수 있음을 보여주었지만, Notch 신호를 건드리는 것은 간단하지 않다. 왜냐하면 Notch 신호는 다른 세포들의 여러 작용들과 관련되어 있기 때문이다. 보다 선택적이고 안전한 치료 표적을 발견하고자, 연구자들은 SSPC의 Notch 신호를 전달하는 분자들을 scRNA sequencing 데이터에서 찾기 시작했다. 이들이 발견한 것은 early B-cell factor-3(Ebf3)이다. Ebf3는 거의 SSPC에서만 발현되는 전사인자이기 때문에 가능성이 높았다. Notch신호가 없는 생쥐에서 Ebf3는 약하게 발현되었고, 중년이후 나이가 들수록 비정상적으로 증가하는 것으로 나타났다. 이에 더해 정상 생쥐의 SSPC에Notch 리간드를 처리하면 Ebf3가 증가하였고 Notch의 억제제를 사용하면 Ebf3의 증가가 억제되었다. 즉, 이 분자가 Notch신호를 전달한다는 것을 알 수 있다.

“이제 노화관련 뼈 질환에 대한 치료에 새로운 장이 열렸습니다.” Leucht의 말이다. “골조직내 줄기세포나 선구세포에 영향을 주는 약은 아직 없습니다.”  이번 연구 결과를 치료임상으로 전환하는 것이 Leucht와 연구팀이 앞으로 해야할 중요한 목표이다. Chan은 이러한 변화가 인간 줄기세포의 노화에서도 일어난다면 아마도 중요한 발전이 될 것이라 맏는다.

Leucht은 뼈에 열정을 가진 사람으로서 이번 연구가 다른 연구자들에게도 뼈조직을 연구하는 계기가 되길 바란다고 한다. “기초과학에서 연구되는 모든 조직 중에 뼈 조직은 관심을 덜 받는 것 같아요. 하지만 뼈는 놀라운 조직입니다.” 그는 말을 이었다. “골격은 우리 몸에서 가장 중요한 조직이라고 생각해요 왜냐하면 뼈가 없으면 우린 바닥에 넙적하게 붙어 살아야 할 테니까요.”

<이 글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Mariella Bodemeier Loayza Careaga, PhD, 2024, Molecular switch for bone loss. The Scientist Jan 23, 2024.

<원 기사의 REFERENCES>

1. Remark LH, et al. Loss of Notch signaling in skeletal stem cells enhances bone formation with aging. Bone Res. 2023;11(1):50.

2. Matsushita Y, et al. Skeletal stem cells for bone development and repair: Diversity matters. Curr Osteoporos Rep. 2020;18(3):189-198.

3. Nishida S, et al. Number of osteoprogenitor cells in human bone marrow markedly decreases after skeletal maturation. J Bone Miner Metab. 1999;17(3):171-177.

4. Josephson AM, et al. Age-related inflammation triggers skeletal stem/progenitor cell

dysfunction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(14):6995-7004.

대사과정에 연계된 신경세포들이 생쥐의 노화를 늦춘다.

뇌는 신체의 조절 센터다. 수 십 억개의 신경은 멀리 떨어진 기관에 지시사항을 전달하기 위해 사방으로 뻗어있다. 이 지시 사항은 근육 수축을 유도하기도 하고, 장이 음식물을 소화할 준비를 시키기도 하며 그 밖에도 수 많은 중요한 일들을 조절한다. 그런데 뇌는 보편적인 현상, 즉 노화에 대해서도 뜻밖의 기능을 갖고 있을지 모르겠다.

지난 Cell Metabolism에 발표된 논문에 따르면 연구자들은 뇌 속에서 노화를 제어할 뿐 아니라 다른 대사 과정도 늦추는 신경세포들을 찾아냈다. 이 신경세포들의 주요 유전자들을 바꾸면 분자 수준에서 시작하여 연쇄적인 변화가 일어나 결과적으로는 생쥐의 수명이 연장되는 결과를 보였다. Washington University School of Medicine의 발생 생물학자이자 이 논문의 공동 저자인 Shin-Ichiro Imai는 이 발견이 인간의 노화를 이해하고 막는데 도움이 되기를 바란다고 한다.

노화는 여러 신체 기관에서 일어나는 복잡한 과정이다. Imai는 10여년 전에, dosomedial hypothalamus(DMH) 부위에 있는 하루 주기와 섭식 조절에 중요한 역할을 하는 sirtuin-expressing neurons들이 노화에 중요하다는 것을 알아낸 후 노화에서 뇌의 역할에 대해 흥미를 갖기 시작했다. “분명 뇌는 포유류에서 노화와 수명 결정에 중요한 역할을 할 것입니다.” Imai의 말이다.

최근의 연구에서 Imai의 연구팀은 관련 신경세포들을 protein phosphatase 1 regulatory subunit 17(Ppp1r17)을 발현하는 신경세포로 범위를 좁힐 수 있었다. 이 유전자의 기능을 알 수 없었지만, DMH neuron에서 이 유전자의 발현을 바꾸면 생쥐의 살이 찌고 덜 활동적으로 되며 지방의 분해를 잘 못하게 된다. 좀더 자세히 관찰한 결과 지방조직으로 뻗은 신경들이 줄어들었고 덜 활동하는 것으로 나타났다.

“이는 체중과 섭식에 영향을 주는 신경이 노화에도 중요한 역할을 한다는 것을 의미합니다.” 이 연구에 직접 참여하지는 않았지만 섭식행동에서 Ppp1r17 neuron의 역할을 연구하는 Bezmialem Vakif University의 분자생물학자인 Caner Çaglar의 말이다.

Ppp1r17은 생쥐의 신진대사를 억제하는 한편 연구자들은 이 분자 자체가 아주 이상하게 행동하는 것을 포착하였다. 생쥐의 나이가 듦에 따라 Ppp1r17은 각 세포의 핵에서 세포질로 이동하는 것이다. 연구자들의 이렇게 Ppp1r17이 세포질로 이동하면 신경에서 나오는 중요한 수명연장 신호의 분비가 멈추게 된다고 보고 있다. 이러한 세포내 이동은 protein kinase G(PKG)에 의해 조절된다. 연구자들이 이 PKG의 발현을 줄이면 생쥐의 신체 전반에서 그 영향을 볼 수 있다. 이 경우 30 개월이 지난 생쥐(사람으로 치면 70세 이상에 해당한다)도 털색이 하얘지지 않았고 활동량도 높게 유지되었으며, 꼬리에 나타나는 나이와 관련된 꺾임 문제도 발생하지 않았다. 이 생쥐들은 정상 Ppp1r17을 갖는 생쥐들에 비해 늙은 나이에도 불구하고 생존률이 높았다.

이 신경의 Ppp1r17 조절에 따른 다양한 측면에서의 신체 변화는, 이 신경이 가진 신체 기관들에 대한 광범위한 영향을 반영한다고 Imai는 말한다. Çaglar는 Ppp1r17 신경들이 뇌의 다른 부위에도 신호를 보낸다고 한다. “저 같으면 각 연결이 노화에 미치는 특수한 영향에 좀더 초점을 맞추었을 것 같군요.” Çaglar의 말이다.

Imai의 연구진은 지난 1, 2년간 (Ppp1r17의 양이나 위치와는 별개로) 수명 연장 효과를 갖는 이 신경들의 chemogenetic activation 능력을 보여주었고, 이는 포유류 노화를 조절하는 신경에 관한 첫 사례임을 확신하게 해주었다.

과학자들은 이전에 선충이나 초파리에서 이와 유사한 양상을 보여준 적이 있다. 즉, 대사 기관과 연결된 신경을 제어하여 수명을 연장하는 것이다. 이제 Imai는 사람의 노화도 신체 기관 들간에 상호 연결과 결부되어 있다고 확신한다. “생쥐와 인간은 당연히 다르죠, 하지만 사람에서도 비슷한 종류의 조절 과정을 볼 수 있을 것으로 생각합니다.”라고 말했다.

Imai는 특히 Ppp1r17 신경세포의 활성과 관련된 미지의 분비물에 관심을 갖고 있다: 에너지 대사와 관련된 효소 extracellular nicotinamide phosphoribosyltransferase (eNAMPT)를 포함하는 작은 캡슐의 혈액내 양이 증가한다.  이 소포(vesicle)는 온 몸에 전달되어 각 기관의 활성을 조절한다. 흔히 기능을 향상 시키고 노화를 늦춘다. “이건 기관들 간에 정말 놀라운 상호 연락 시스템입니다.” Imai의 말이다.

그와 그의 연구진은 이 eNAMPT를 각 기관의 기능을 회복시켜 작용하는 항노화제로 투여하는 것을 시험하고 있다. 아직은 생쥐 실험이 진행되는 단계로 사람에 대한 임상과는 거리가 많이 떨어진 단계이다. 하지만 Imai는 언젠가는 신체 전반에서 오는 노화로 고생하는 사람들에게 도움을 줄 수 있을 것이라고 믿는 낙관론자이다.

<이글은 아래의 기사를 번역한 것입니다.>

Aparna Nathan, Ph.D. 2024, How the brain hits the breakes on aging. The Scientist Mar. 18, 2024

<원 기사 REFERENCES>

1. Tokizane K, et al. DMHPpp1r17 neurons regulate aging and lifespan in mice through hypothalamic-adipose inter-tissue communication. Cell Metab. 2024;36(2):377-392.

2. Satoh A, et al. Sirt1 extends life span and delays aging in mice through the regulation of Nk2 homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 2013;18(3):416-430.

3. Caglar C, Friedman J. Restriction of food intake by PPP1R17-expressing neurons in the DMH. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(13):e2100194118.

4. Jackson SJ, et al. Does age matter? The impact of rodent age on study outcomes. Lab Anim. 2017; 51(2):160-169.

5. Bishop NA, Guarente L. Two neurons mediate diet-restriction-induced longevity in C.elegans. Nature. 2007;447(7144):545-549.

6. Hwangbo DS, et al. Drosophila dFOXO controls lifespan and regulates insulin signalling in brain and fat body. Nature. 2004;429(6991):562-566.